11RNA介导的局部染色质修饰对可变剪切的调控

Regulation of alternative splicing by local histone modifications: potential roles for RNA-guided mechanisms

原文链接 https://doi.org/10.1093/nar/gkt875

Abstract

对应组蛋白修饰和可变剪切的分子机制已经有了一定的了解。作者将之前两个分开研究的领域结合起来，发现核小体更加偏向性的定位在外显子区域、DNA甲基化与组蛋白修饰同样是富集在外显子区域这些发现表明染色质结构、组蛋白修饰和剪切调控存在一定的联系。同时报道了形成可变剪切的新的机制---RNA介导的其中就包括：

• snRNA,通过改变靶向区域的组蛋白甲基化程度，形成局部的异染色质化来影响可变剪切，

• pre-RNA自身招募组蛋白修饰酶

• lnRNA

Introduction

• 在人类中95%的多外显子基因，存在可变剪切

移除pre-mRNA是通过剪切复合体（5个snRNA和300多个蛋白质组成）去执行的，

通常剪切过程是开始于序列识别的，顺式作用元件通过招募反式作用因子形成外显子定义复合物。在真核生物中147bp的DNA序列被核小体包裹影响DNA的可及性，其中就包括转录 、DNA重组等过程。与此同时，组蛋白的修饰在基因组水平上划分了功能区域与非功能区域，这会影响反式作用因子的招募。

• 核小体在外显子的密度比内含子高，表明核小体在染色质水平上定义了外显子，这在分子水平上可以解释，因子核小体在转录过程中可以相当于一个屏障的作用，抑制RNA聚合酶Ⅱ的移动，使得剪切复合体有时间将外显子识别并剪切下来。

• DNA甲基化与 intron–exon junctions 有关联，并且通常富集在外显子区域，可以作为定义外显子的标记

组蛋白标记通过两种机制调节可变剪切，表观遗传调控可变剪切，RNA介导的组蛋白修饰调节可变剪切。

Result

表观上调控可变剪切的两种途径

• 动力学耦合

  转录的延伸速率和可变剪切的识别速率

• Chromatin-splicing adaptor systems

各种组蛋白标记通过招募一些蛋白，影响RNA聚合酶Ⅱ的移动速率，影响可变剪切复合体的识别

组蛋白修饰与可变剪切

甲基化会影响外显子的识别

• DNA-binding蛋白CTCF会使得RNA聚合酶Ⅱpause，使得外显子被识别，而高水平的5-mC会阻断CTCF结合到DNA从而使得不能够识别外显子。

RNA介导的染色质修饰

RNA介导的可变剪切机制