从脊椎动物的视角解析衰老的遗传机制

原文地址 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419302211

abstract

衰老对应身体的健康和活力都有着不利的影响，通过对无脊椎动物的研究，许多与衰老相关的遗传途径被发现，然而由于脊椎动物独特的生物特征，使得与衰老相关的遗传研究更为复杂。这篇综述主要讲述了，生命周期比较长的几种脊椎动物中对衰老研究的进展；同时也着重强调了未来的研究难点，包括性别的差异、基因与环境之间的互作。讨论了如何发现一些与衰老相关的可靠的生物标记（分子标记啥的），以及开发针对个性化的模型来对抗衰老和衰老相关的疾病。

introduction

衰老是一个身体机能逐渐下降的过程，同时伴随着患病概率增加的风险，其中就包括一些（心血管疾病、癌症、和神经性疾病）。随着医疗水平的提高，人们的寿命也得到了显著的提高，但是随着寿命的增加身体也逐渐虚弱和发病风险提高。据统计到2050年，全世界将会有16亿65岁以上的老人，人口的老龄化逐渐成为所有国家关心的问题。因此研究衰老的遗传机制，有利于我们对抗衰老和相关疾病，同时提高old age时的生活质量

衰老是不可避免的，受到环境和基因的共同调控。我们对于衰老的遗传学研究主要来自一些寿命短的无脊椎动物（酵母、蠕虫、苍蝇)。基因主要作用在几个营养感应的途径例如 *IGF mTOR AMPK在老鼠中起着调节衰老的作用；在人类中一些小分子也起着调节作用。

在衰老的过程中通常伴随着营养调节失调、基因组不稳定、端粒的磨损、蛋白质损失、表观遗传学发生改变、线粒体功能障碍、细胞衰老、细胞间的通讯受阻。当然从简单的酵母细胞到复杂的人类也有一些共同的衰老标志例如营养调节失调，也有一些是脊椎动物特有的衰老标志，如细胞衰老，干细胞衰竭，免疫衰老和炎症。

科技的发展，让我们能够鉴定出调节脊椎动物衰老的基因，并且验证它的功能。在群体规模上对人基因组进行测序，结合一些生命周期中的数据、与衰老相关的疾病，为研究人类衰老的遗传机制开辟了一个新的途径。同时利用比较基因组学，通过与自然界中寿命长的物种进行比较，能够产生一些令人兴奋的发现。结合基因组编辑技术和新兴的脊椎动物模型，为验证特定基因的功能提供了新的方法。

分论点部分

1.在老鼠中保守的养分敏感途径

在无脊椎动物中首先被发现的一些基因和代谢途径，同样在调节老鼠的寿命中起着作用。因此作者首先关注到的就是，最近关于老鼠寿命的研究。

其中几个与老鼠寿命相关的基因就参与到营养感应途径中，包括IGF mTOR途径。IGF胰岛素途径在响应营养时被激活，并且其中的一部份IGF通过mToR来起着影响寿命的作用。与此同时mTOR可以单独的接受其他氨基酸信号，来控制许多代谢和生长途径。值得注意的是，mTOP可以抑制细胞的自噬（细胞清除蛋白质的聚集及受损的细胞器）。通过抑制IGF与mTOR途径中的成员能够延长寿命---参考table 1数据.例如，通过对于Mtor单个亚型的突变，降低了mToR复合物1和2的功能，并且延长了雌雄小鼠的寿命。与此同时，突变Mtor和Mtor相关的基因Mlst8,进而主要抑制了mTOR1的功能，延长了雌鼠的寿命。这个发现与使用rapamycin （能够一致mTOR）的现象是一致的。

细胞的自噬似乎是延长寿命的关键。超表达一个参与到细胞自噬囊泡融合的基因ATG5，延长了寿命。除此之外敲除Becn1，促进细胞自噬从而诱导了寿命的延长。对于细胞自噬来说，它位于mTOR代谢的下游，在响应低营养的调节下仍旧能够延长寿命。

转录调节因子通过减少营养感应，来延长寿命。低的胰岛素IGF信号，激活FOXO 转录因子。FOXO因子反过来，启动一些参与到抗逆行相关的基因的表达。虽然FOXO在老鼠中没有表明与寿命的延长有关，但是在衰老过程中干细胞的维持中起着作用。其他的一些转录因子也起着作用，超表达SIRT6能够延长寿命。抑制MYC（一个参与了细胞生长和代谢的转录因子）延长了寿命。因此在营养不足的调节下，保守的营养感受途径，能够将机体切换到延迟衰老模式，并推迟衰老。参与到营养感应途径中的保守成分，是一些潜在的药物设计靶标，理解其中的调控机理，将会提供新的治疗策略用于延缓衰老。

2.脊椎动物中特定的营养感受途径

有趣的是，在脊椎动物中保守的营养感受途径受到脊椎动物中特定的基因的调控，并且影响着老鼠的寿命。例如脊椎动物特定的生长激素作用于垂体，控制IGF胰岛素途径，并且调节·寿命。功能丧失的转录因子突变体pit1，导致生长素的合成受阻，最终延长30%的生命。在老鼠中生长素受体发生缺陷后，同样延长了寿命。在缺乏GH的雄鼠中施加GH后能够减少寿命。胰岛素的减少，导致胰岛素血清浓度浓度的降低，增加胰岛素敏感性。保守的胰岛素代谢不仅在脊椎动物和无脊椎中动物中存在，在脊椎动物中也保持一定的特异性。

除此之外，脊椎动物中特有的其他特异性的·激素和多肽同样起着作用。例如增加FGF21能够系统的延长寿命，通过部分地抑制GH信号。因此激素和多肽是一种非细胞自主的方式，系统的改变细胞的生理机能，并影响寿命。下丘脑、垂体，在脊椎动物中特有的结构，有着释放多肽和激素的功能，来响应外界环境（食物、温度、压力），可能在控制脊椎动物的寿命中起着核心的作用